Aligos Therapeutics IPO, решая проблемы вирусных заболеваний и поиск вакцины Covid-19.

Компания Aligos Therapeutics была основана в 2008 году в Сан-Франциско, Лоуренсом Блаттом и Леонидом Бейгельманом. Aligos Therapeutics является клинической биофармацевтической компанией, которая в настоящее время сосредоточена на разработке новых терапевтических средств для удовлетворения медицинских потребностей при вирусных заболеваниях и заболеваниях печени. Компания использует свои собственные олигонуклеотидные и маломолекулярные платформы для разработки фармакологически оптимизированных кандидатов лекарств для использования в комбинированных схемах, предназначенных для достижения улучшенных результатов лечения. Ведущие усилия Aligos направлены на разработку функционального лечения хронического гепатита В («ХГВ»), который часто приводит к другим опасным для жизни состояниям, таким как цирроз, терминальная стадия заболевания печени и наиболее распространенная форма рака печени, гепатоцеллюлярная карцинома («ГЦК»).

Наиболее широко используемое лечение «ХГВ», аналоги нуклеотидов, подавляют репликацию вируса, но достигают лишь низких показателей функционального излечения и часто требуют длительного применения. Чтобы решить эту проблему, компания Aligos Therapeutics разработала портфель дифференцированных кандидатов на «ХГВ», в том числе с S-антигеном транспорт-ингибирующие олигонуклеотидные полимеры (“STOPS”), молекулы и олигонуклеотиды (АSO и siRNA), каждая из которых нацелена против клинически подтвержденных мишеней вируса гепатита В. Сотрудники компании полагают, что комбинированные схемы, использующие портфель кандидатов на ХГВ-препараты, могут привести к более высоким показателям функционального излечения. В Новой Зеландии продолжается испытание концепции фазы 1 для молекулы STOPS, и ожидается начать клиническое испытание фазы 1 с камерой во второй половине 2020 года. Вторая область внимания компании — неалкогольный стеатогепатит («NASH»), сложное хроническое заболевание печени, при котором комбинированные схемы лечения также могут оказаться полезными. Самый продвинутый кандидат компании на препарат для NASH-это ALG-055009, мелкомолекулярный агонист THR-β, который в настоящее время находится в неклинических исследованиях, чтобы обеспечить первое клиническое испытание на человеке. Компания заявляет, что ALG-055009 имеет потенциал стать неотъемлемым компонентом будущих комбинированных схем лечения NASH.

Третья область сосредоточения внимания — разработка кандидатов лекарств с панкоронавирусной активностью, включая тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (“SARS-CoV-2”), вирус, ответственный за COVID-19.

Коллективный опыт и успехи команды компании Aligos Therapeutics в открытии и разработке лекарств, нацеленных на вирусы и заболевания печени, в сочетании с внутренним опытом в области открытия олигонуклеотидов и малых молекул лекарств, дают дифференцированный набор возможностей, что позволило быстро создать надежный конвейер из нескольких новых кандидатов лекарств, как показано на диаграмме конвейера ниже.

Самые передовые лекарственные кандидаты Aligos Therapeutics предназначены для лечения ХГВ, болезни, которая поражает более 290 миллионов человек во всем мире, причем примерно 30 миллионов человек становятся вновь инфицированными каждый год, несмотря на наличие эффективной профилактической вакцины. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2015 году от осложнений ХГВ умерло около 900 000 человек во всем мире, и ХГВ является основной причиной рака печени во всем мире. В настоящее время одобренные методы лечения ХГВ включают пегилированные формы интерферона-альфа и аналоги нуклеозтидов, которые предназначены для усиления иммунного ответа организма на вирус или ингибирование вирусной репликации соответственно. Хотя эти методы лечения улучшили результаты лечения некоторых пациентов с ХГВ, они не смогли достичь значимых показателей функционального излечения, что является консенсусной целью лечения и определяется как устойчивая потеря HBsAg с сероконверсией поверхностных антител к гепатиту В или без нее. Было показано, что функциональное лечение значительно снижает риск развития некоторых других более серьезных заболеваний печени, таких как цирроз и ESLD (терминальная стадия заболевания печени).

Стратегия клинического развития компании включает в себя оценку как положительных, так и отрицательных популяций пациентов с гепатитом В Е-антигеном (“HBeAg”). HBeAg обычно присутствует на ранних стадиях заболевания и связан с более высокими темпами репликации вируса. Во время естественного течения заболевания HBeAg может быть очищен, и вырабатываются антитела, что приводит к негативному состоянию HBeAg, где вирусная репликация часто ниже. Пациенты с HBeAg-негативным ХГВ обычно старше и имеют более прогрессирующие осложнения, связанные с болезнью (например, фиброз печени). Кроме того, их иммунная система, вероятно, будет более истощена хроническим воздействием HBsAg, что затрудняет клиренс вируса. Хотя Aligos Therapeutics планирует в конечном счете изучить обе популяции, из-за большей доступности пациентов с HBeAg-негативным ХГВ в исследуемых местах компания намерена сначала изучить эту популяцию.

Продукты компании:

STOPS — это белок-связывающие олигонуклеотиды, которые имеют структурное сходство с полимерами нуклеиновых кислот (“Nap”), которые, как сообщалось в клинических испытаниях, значительно снижают циркулирующий HBsAg и приводят к высоким показателям функционального излечения при использовании в комбинации с аналогами нуклеоз(т)идов и peg-IFNa. Самая продвинутая молекула STOPS-ALG-010133, которая в настоящее время оценивается в клиническом испытании фазы 1. В неклинических исследованиях ALG-010133 продемонстрировал более высокую ингибирующую активность, чем эталонное соединение NAP, которое в настоящее время находится в клинической разработке.

Как показано на рисунке и в таблице ниже, трансфекция молекул STOPS в несколько HBV-инфицированных клеточных линий, включая первичные гепатоциты человека, приводила к ингибированию высвобождения HBsAg в супернатант дозозависимым образом. Кроме того, было показано, что трансфекция близких аналогов ALG-010133 снижает внутриклеточные уровни HBsAg, указывая на то, что это ингибирование происходит внутри клетки. Это позволяет предположить, что ингибирование высвобождения HBsAg не является результатом только ингибирования секреции белка, что привело бы к накоплению HBsAg внутри клетки, но вместо этого может быть результатом ингибирования синтеза и внутриклеточного транспорта HBsAg. Приведенные ниже данные показывают сравнение ALG-010133 с эталонным соединением NAP, ALG-010004, которое имеет идентичную олигонуклеотидную последовательность REP 2139.

• CAM-это низкомолекулярные противовирусные агенты, которые ускоряют сборку капсидов HBV и ингибируют инкапсидацию прегеномной РНК (“pgRNA”), что снижает выработку новых вирионов, способных инфицировать другие клетки. CAM также могут ингибировать образование de novo ковалентно замкнутой циркулярной ДНК (“cccDNA”), являющейся основным фактором персистенции инфекции HBV (Вирус гепатита В), при введении в начале инфекции. В ходе клинических испытаний другие кандидаты на препарат CAM продемонстрировали значительное снижение уровня ДНК HBV и pgRNA. Однако вполне вероятно, что CAM необходимо будет комбинировать с другими модальностями, влияющими на HBsAg, чтобы достичь функционального излечения. Самый продвинутый кандидат Aligos на CAM-препарат-ALG-000184, пролекарство ALG-001075, которое планируется продвинуть в фазу 1 клинических испытаний во второй половине 2020 года. В неклинических исследованиях компания показала, что ALG-001075 имеет значительно повышенную эффективность по сравнению с другими камерами в клиническом развитии.

• ASO — это одноцепочечные молекулы ДНК или РНК, которые препятствуют репликации вирусов путем связывания с mRNK (комплементарной мессенджерной РНК), позволяя сочетанию АSO и mRNK расщепляться под действием фермента Рибонуклеаза Н. Используя свои возможности обнаружения олигонуклеотидов, компания Aligos определила, что ALG-020572, АSО, нацеленная на мРНК HBV, может уменьшить производство HBsAg, что планируется заранее в клинических исследованиях во второй половине 2021 года. В ходе сторонних клинических испытаний ASO, нацеленные на мРНК HBV, продемонстрировали значительное снижение HBsAg. Подход ASO использует современную биоинформатику, запатентованную стабилизационную химию и технологию таргетирования печени, которая, по мнению компании, обеспечивает ряд потенциальных преимуществ по сравнению с другими кандидатами ASO, о которых известно, включая повышенную эффективность, более высокий барьер резистентности и широкий охват генотипов.

• siRNA-это класс двухцепочечных некодирующих РНК, которые препятствуют репликации вируса, подавляя экспрессию генов. Многочисленные siRNA продемонстрировали значительное снижение уровня HBsAg в клинических испытаниях. Возможности Aligos Therapeutics по обнаружению олигонуклеотидов привели к идентификации ALG-125097, лекарственного препарата-кандидата siRNA, направленного на мРНК HBV, который использует запатентованную технологию нацеливания на печень.

Компания Aligos полагает, что комбинация препаратов, способных ингибировать репликацию ДНК HBV и упаковку РНК (например, с использованием CAM) при одновременном подавлении продукции HBsAg (например, с использованием молекулы STOPS, ASO и/или siRNA), может действовать аддитивно или синергически и может привести к более высокой скорости функционального излечения.

Другая разработка компании направлена на лечение NASH. По оценкам, от 1,5% до 6,5% мирового населения, или примерно до 450 миллионов человек, по состоянию на 2015 год, как полагают, имели NASH, и ожидается, что этот показатель значительно возрастет в ближайшее десятилетие из-за принятия западных диетических привычек. При отсутствии изменений образа жизни воспаление, присущее NASH, сохраняется и приводит к прогрессирующему фиброзу печени, что может привести к циррозу, ESLD, HCC, необходимости пересадки печени и смерти.

Используя свой опыт в области открытия малых молекул лекарственных препаратов, Aligos идентифицировала ALG-055009, пероральный THR-β агонист, принимаемый один раз в день. В неклинических исследованиях было показано, что ALG-055009 значительно более эффективен по сравнению с другими агонистами THR-β, которые в настоящее время разрабатываются. В результате ожидается, что ALG-055009 имеет потенциал стать неотъемлемым компонентом комбинированных схем лечения NASH. Компания намерена продвинуть ALG-055009 в клиническую разработку во второй половине 2021 года.

После MERS и SARS (SARS-CoV-1) SARS-CoV-2 является третьим известным коронавирусом, который за последние 20 лет перешел от животных видов к людям и стал причиной значительной заболеваемости и смертности. Хотя в будущем, вероятно, появятся многочисленные вакцины, маловероятно, что вакцина будет полностью эффективной и широко распространенной, что указывает на то, что потребность в эффективном терапевтическом лечении будет сохраняться. В настоящее время для лечения SARS-CoV-2 изучаются перепрофилированные препараты, которые не были оптимизированы для лечения коронавирусных инфекций, и существует потребность в специальных препаратах, пригодных для широкого спектра коронавирусов, популяций пациентов и клинических условий, включая профилактические и постконтактные условия. Компания полагает, что, подобно ХГВ, комбинация противовирусных и/или иммуномодулирующих препаратов, нацеленных на несколько точек в цикле репликации вируса, дает наилучшие шансы на успех. Чтобы удовлетворить эту неотложную, неудовлетворенную медицинскую потребность, Aligos Therapeutics находится на ранних стадиях разработки нескольких кандидатов лекарств, включая нуклеоз(т)иды, siRNA/ASO и ингибиторы протеазы, которые специально разработаны для взаимодействия с мишенями, высоко консервативными во многих коронавирусах. Каждый из этих препаратов-кандидатов должен обладать пан-коронавирусной активностью и использоваться в комбинированных схемах для максимизации их противовирусной активности.

Управление

Лоуренс Блатт — Основатель, президент и генеральный директор.

Доктор Лоуренс Блатт провел последние 29 лет работая в области исследований и разработок лекарств с особым акцентом на биологию иммунной системы, противовирусную терапию и соответствующие терапевтические вмешательства. В 2002-2008 годах доктор Блатт был главным научным сотрудником компании InterMune, Inc. и руководил открытием и разработкой препарата Данопревир®. С 1998 по 2002 год был вице-президентом по исследованиям в SIRNA (ранее Ribozyme Pharmaceuticals).

Леонид Бейгельман — Основатель, Главный Научный Сотрудник

Доктор Бейгельман имеет 27-летний опыт работы в области медицинской химии и открытия лекарств, а также специальные знания в области химии нуклеотидов и нуклеозидов. С 2005 по 2009 год доктор Бейгельман занимал пост вице-президента по медицинской химии в компании InterMune, Inc., возглавляя несколько групп по открытию лекарств от ВГС. С 2002 по 2005 год работал в компании Transgenomic, Inc. в качестве вице-президента по химии нуклеиновых кислот, где он создал крупномасштабное предприятие по производству GMP олигонуклеотидов и строительных блоков для синтеза олигонуклеотидов.

Компания имеет лицензионные соглашения с Университетом Эмори, с компанией Luxna Biotech Inc., Ltd., которое предоставляет исключительные права на использование инновационной технологии модифицированных нуклеиновых кислот Luxna для нацеливания на геномы определенных вирусов, включая SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19.

Возможности рынка

Рынок неалкогольного стеатогепатита (НАСГ): Мировой рынок безалкогольных стеатогепатитов (НАСГ) собрал 1,179 млрд долларов США в 2017 году и по прогнозам достиг 21,47 млрд долларов США к 2025 году. Безалкогольный стеатогепатит — это форма заболевания печени, которая развивается у пациентов, которые не являются алкоголиками или потребляют мало алкоголя. Безалкогольный стеатогепатит (НАСГ) является одним из распространенных заболеваний печени, часто называемой болезнью глухой печени. Основной особенностью NASH является жировое осаждение в печени, наряду с воспалением.

Инвестиции и конкуренция

Всего Aligos Therapeutics привлекла 225 млн долларов. Сообщается, что последний раунд финансирования Aligos Therapeutics в январе 2020 года составил 125 миллионов долларов. Основными инвесторами являются Wellington Management (7,3%), Versant Ventures (11,5%), Roche Venture Fund(11,5%), Vivo Capital (11,2%), Boxer Capital, Cormorant Asset Management, Pivotal bioVenture Partners, Janus Henderson Investors, Novo Holdings (9%), Logos Capital, Baker Bros. Advisors LP(11,5%).

Основными конкурентами Aligos Therapeutics являются Enanta Pharmaceuticals, Endologix, Pfenex, Immunic, NorthSea Therapeutics, Metacrine и Nimbus Therapeutics.

Финансовые показатели

Чистые убытки составили 13,9 млн долларов США и 52,3 млн долларов США за период с 5 февраля 2018 года по 31 декабря 2018 года и за год, закончившийся в декабре. 31 января 2019 г., соответственно, и составляли 20,0 млн долларов США и 40,8 млн долларов США за шесть месяцев, закончившихся 30 июня 2019 и 2020 годов, соответственно.